Bilim insanları demansın yeni bir nedenini keşfetti

Weill Cornell Medicine araştırmacıları, demansın ardındaki beklenmedik bir nedeni ortaya çıkardı. Çalışma, beyin destek hücreleri olan astrositlerdeki belirli bir bölgede üretilen serbest radikallerin iltihabı artırarak nöronlara zarar verdiğini ve bu sürecin engellenmesinin koruyucu etki yarattığını gösterdi.

Araştırma, hücrelerin enerji santrali olarak bilinen mitokondriler üzerinde yoğunlaştı. Mitokondriler, besinleri enerjiye dönüştürürken "reaktif oksijen türleri" (ROS) adı verilen serbest radikaller üretir. Normal seviyelerde bu moleküller hücre işlevlerini düzenlerken, aşırı üretim hücre hasarına yol açabilir.

Weill Cornell Medicine’dan Dr. Adam Orr, “On yıllardır yapılan çalışmalar, mitokondri kaynaklı ROS’un nörodejeneratif hastalıklarda rol oynadığını gösteriyor” dedi. Ancak antioksidan tedaviler bu süreçleri etkili biçimde durduramadı. Dr. Orr’a göre bunun nedeni, bu ilaçların ROS’u kaynağında ve seçici biçimde engelleyememesi olabilir.

ZARARLI SERBEST RADİKALLERİ DURDURMANIN YENİ YOLU

Dr. Orr’un geliştirdiği ilaç keşif platformu sayesinde araştırmacılar, ROS’u mitokondrinin belirli bölgelerinde hedef alarak baskılayabilen bileşikler buldu. Bu moleküller “S3QEL” olarak adlandırılıyor.

Ekip, ROS üretimiyle ilişkilendirilen Kompleks III adlı mitokondri bölgesine odaklandı. Şaşırtıcı biçimde, zararlı serbest radikallerin kaynağının nöronlar değil, astrositler olduğu ortaya çıktı.

“Bu bileşikleri astrositlerle birlikte kullandığımızda nöronlar korunuyordu,” dedi çalışmanın birinci yazarı Daniel Barnett. “Bu da zararlı ROS’un astrositlerden kaynaklandığını gösterdi.”

ASTROSİTLERDE İLTİHAP VE HASTALIK BAĞLANTISI

Araştırma, astrositlerin hastalıkla ilişkili proteinlere veya iltihap tetikleyici faktörlere maruz kaldığında mitokondrilerinde ROS üretiminin arttığını gösterdi. S3QEL bileşikleri bu artışı belirgin biçimde bastırdı.

Barnett’in analizleri, ROS’un sinir sistemiyle ilişkili binlerce genin aktivitesini değiştirdiğini ve iltihapla bağlantılı süreçleri tetiklediğini ortaya koydu.

Dr. Anna Orr, “Bu mekanizmaların böylesine hassas ve hedefli olduğunu daha önce fark etmemiştik,” dedi. “Spesifik tetikleyicilerin, belirli mitokondri bölgelerinden gelen ROS üretimiyle özel hedefleri etkilediği çok karmaşık bir süreç söz konusu.”

HAYVAN MODELLERİNDE UMUT VERİCİ SONUÇLAR

Frontotemporal demans modeliyle geliştirilen farelerde yapılan deneylerde, S3QEL bileşiklerinin astrosit aktivasyonunu azalttığı, iltihapla ilişkili genlerin ifadesini düşürdüğü ve demansla bağlantılı tau protein değişikliklerini hafiflettiği görüldü.

Tedavi, hastalık belirtileri başladıktan sonra bile etkili oldu. Uzun süreli kullanımın yaşam süresini uzattığı, yan etki göstermediği ve iyi tolere edildiği bildirildi.

Dr. Anna Orr, bu etkilerin bileşiğin hedefe yönelik çalışmasından kaynaklandığını belirterek, “Bu araştırma demans tedavisinde yeni bir yol haritası sunuyor” dedi.

SERBEST RADİKALLER HAKKINDAKİ YAKLAŞIM DEĞİŞİYOR

Araştırma ekibi, S3QEL bileşiklerinin daha geliştirilmiş versiyonlarını üretmek için kimyager Dr. Subhash Sinha ile iş birliği yapmayı planlıyor. Ayrıca, demans riskini etkileyen genetik varyantların mitokondri kaynaklı ROS üretimini nasıl değiştirdiğini de inceleyecekler.

Dr. Adam Orr, “Bu çalışma, serbest radikaller hakkındaki düşüncelerimizi kökten değiştirdi. Nörodejeneratif hastalıklarda iltihap ve hücresel stresin nasıl geliştiğini anlamak için yepyeni araştırma yolları açıldı” dedi.